最具市場潛力降糖藥GLP-1:豪森之后,誰將拿下下一個10億大品種?
2019-05-15 15:01   來源: 丁香通  點擊次數: 關鍵詞: GLP-1 受體激動劑 聚乙二醇洛塞那肽

2元彩票中500万的 www.chmhhq.tw 目前,全球糖尿病市場規模約為450億美元,其中GLP-1受體激動劑的市場份額已達12%。國內仍以胰島素和口服降糖藥為公立醫院主流用藥,兩者合計占比超過98%。

而就在2019年5月7日,豪森藥業的長效GLP-1受體激動劑聚乙二醇洛塞那肽已被NMPA批準上市用于2型糖尿病。消息一出,業界為之一動。赴港上市的豪森再次迎來了自己準十億的重磅產品,研發逐漸入正軌。

隨著這個首個國產長效GLP-1新藥的獲批,糖尿病市場也出現了新的風口,未來幾年暗潮涌動。現在就讓我們一起來看看長效GLP-1受體激動劑。

GLP-1受體激動劑

GLP-1(胰高血糖素樣肽-1,Glucagon-like peptdie-1)是由人胰島高血糖素基因編碼并由腸道L細胞分泌的一種肽類激素,屬于腸促胰島素家族,其分泌受進食活動調節,具有血糖濃度依賴性降糖效應。GLP-1和GIP(葡萄糖依賴性促胰島素多肽)是兩種主要的腸促胰島素,其中前者在2型糖尿病患者(甚至是糖耐量受損人群)中分泌明顯減少,因而成為重要的治療靶標。

GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)是一類新型的胰島素促泌劑,能模擬GLP-1生理作用,延長作用時間。研究表明,該類激動劑降糖效果僅次于胰島素,具有降糖效果強、低血糖風險低、起到減肥效果和具有心血管獲益的優勢。

自然原生態的GLP-1沒有直接使用價值,成藥的GLP-1受體激動劑必須延長其半衰期才能應用于臨床,這也成為了各大制藥企業在開發GLP-1受體激動劑時追求的目標之一。

圖:GLP-1生物合成路徑

數據來源:CNKI,廣發證券發展研究中心

GLP-1受體激動劑可通過多種機制作用于多個器官來達到降血糖、減體重、心血管獲益、腎臟?;?/span>等生物學作用。

此外,GLP-1受體激動劑的使用具有無低血糖風險的優勢,主要因為GLP-1的降糖效果是血糖依賴型的,即通過葡萄糖依賴方式作用于胰島β細胞,促進胰島素基因的轉錄,增加胰島素的生物合成和分泌,但低血糖時作用明顯減弱,從而起到安全降糖的作用。

圖:GLP-1作用機理

數據來源:PubMed,廣發證券發展研究中心

全球獲批的GLP-1

簡而言之,GLP-1受體激動劑的研發歷程是短效→長效→口服。

自1987年發現GLP-1可促進胰島素分泌后,其成藥性有了理論基礎。

1992年,有研究者在墨西哥巨蜥蜴的唾液中分離得到一種含39個氨基酸,與GLP-1同源性高達53%的多肽即腸促胰島素類似物Exendin-4,具有GLP-1受體激動活性且半衰期長。

2005年,第一個GLP-1受體激動劑艾塞那肽獲批上市,是Exendin-4的化學合成形式,每天2次皮下注射用于治療2型糖尿病。

2009年,一天注射一次的利拉魯肽獲批上市,2014年獲批減肥適應癥并于2016年獲批心血管受益適應癥。

隨后一周一次的長效劑型的艾塞那肽微球、度拉糖肽、阿必魯肽、索馬魯肽相繼獲批,大大提升了患者的依從性。

此外,2016年11月諾和諾德與賽諾菲的“GLP-1受體激動劑+基礎胰島素” 復方Xultophy(德谷胰島素+利拉魯肽)與Soliqua(甘精胰島素+利司那肽)相繼獲批上市,每天皮下注射一次用于治療2型糖尿病。

2019年5月7日,豪森藥業的長效GLP-1受體激動劑聚乙二醇洛塞那肽已被NMPA批準上市用于2型糖尿病,這是首個國產長效GLP-1新藥。

目前,多個企業正在研發患者依從性更好的GLP-1受體激動劑型,比如透皮給藥劑型以及口服劑型,目前暫無產品上市。

圖:GLP-1藥物發展歷程

數據來源:FDA、EMA,廣發證券發展研究中心

縱觀GLP-1受體激動劑研發歷程,為了提高患者依從性、降低用藥頻次,GLP-1逐漸向長效劑型發展。目前,全球已上市的GLP-1受體激動劑主要共有8款藥品,3款短效劑型(艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽)、4款長效劑型(艾塞那肽微球、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、洛塞那肽)。

表:全球已上市的主要GLP-1受體激動劑產品對比

數據來源:FDA、NMPA,廣發證券發展研究中心

*暫不列出國內仁會生物獲批的貝那魯肽

通過對比已上市GLP-1受體激動劑產品延長半衰期的方法,長效機制主要基于以下兩個策略:

1、通過調整氨基酸序列,在保持活性的同時降低DPP-4對肽鏈的降解作用;

2、通過增加GLP-1分子量降低腎臟清除率以延長體內循環時間,并同時提升空間位阻減少酶降解作用。

國內GLP-1市場格局

目前,國內獲批上市的GLP-1受體激動劑有:

短效:艾塞那肽注射液(每日2次)、利拉魯肽注射液(每日1次)、貝那魯肽注射液(每日3次),利司那肽(每日1次);

長效:注射用艾塞那肽微球(每周1次)、度拉糖肽注射液(每周1次)、聚乙二醇洛塞那肽(國內第三個長效GLP-1受體激動劑)。

本次上市豪森的洛塞那肽,是在艾塞那肽化學機構上進行氨基酸改造和聚乙二醇化修飾而成的自主研制原創藥物。其作用機制與艾塞那肽相似,通過PEG的修飾使洛塞那肽的代謝減慢,體內作用時間延長。

此外,在研管線中有多個GLP-1創新藥進度較快,比如寶麗健生物的重組促胰島素分泌素已經完成III期臨床、石藥集團中奇制藥的rE4正處于III期臨床中、派格生物的聚乙二醇化艾塞那肽處于臨床II期、恒瑞醫藥研發的口服GLP-1已在美國處于臨床I期等。

另外,諾和諾德的利拉魯肽/德谷胰島素復方制劑在國內正處于臨床III期,預計2019年有望報產。

表:國內短效GLP-1受體激動劑研發進展

數據來源:CDE、藥智網、ClinicalTrials等,廣發證券發展研究中心

表:國內長效GLP-1受體激動劑研發進展

數據來源:CDE、藥智網、ClinicalTrials等,廣發證券發展研究中心

最后,希望聚乙二醇洛塞那肽的上市,能夠給我國的糖尿病患者帶來更好的用藥體驗,更健康的生活。也希望有更多的國產創新藥獲批,用科技創新,不斷提升我國人民的健康水平!


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編輯: dxy_k71rapz2

 

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